乾封元年（666年），高句麗權(quán)臣淵蓋蘇文病死，其子泉男生繼掌國事。泉男生的兄弟泉男建、泉男產(chǎn)趁機(jī)發(fā)難，驅(qū)逐泉男生。泉男生投奔唐朝，懇求唐朝發(fā)兵相助。

六月，李治先遣右驍衛(wèi)大將軍契苾何力為遼東道安撫大使，右金吾衛(wèi)將軍龐同善、營州都督高侃為行軍總管，以泉男生之子泉獻(xiàn)誠為鄉(xiāng)導(dǎo)，一同進(jìn)討高句麗。同年十二月，李治任命李勣為遼東道行軍大總管兼安撫大使，出任遼東前線最高指揮官。薛仁貴也參與了此次征高句麗之役。

乾封二年（667年）九月，李勣首先攻拔為“高麗西邊要害”的新城，并趁勢揮軍進(jìn)擊，連陷十六座城。泉男建派兵襲擊尚在新城的龐同善、高侃，薛仁貴聞?dòng)嵑螅受娂皶r(shí)救援，擊敗高句麗軍，斬首數(shù)百級(jí)。高侃進(jìn)軍至金山，交戰(zhàn)不利，高句麗趁勝進(jìn)攻，薛仁貴引兵迎擊，將高句麗軍截為兩段，大破高句麗軍，斬首五萬余級(jí)，并乘勝攻陷南蘇、木底、蒼巖三城，與泉男生會(huì)師。

對此，李治親自給薛仁貴寫信說：“金山的戰(zhàn)事，賊兵非常多，你沖在士兵前面，奮力殺敵，不顧自己的性命，左沖右擊，所向無前，各部軍隊(duì)非常的有勇氣，才使得這次戰(zhàn)役很快就取得了勝利。應(yīng)該好好地建功立業(yè)，成全這美名啊！”

總章元年（668年）二月，薛仁貴攜勝率三千人（《舊唐書·薛仁貴傳》作兩千人）進(jìn)攻高句麗重鎮(zhèn)扶余城。這時(shí)，部將都以兵少，勸他不要輕進(jìn)。薛仁貴說：“兵員在于會(huì)用，不在人多。”于是率軍出征。

這次戰(zhàn)役，他身先士卒，共殺死、俘虜高句麗軍一萬余人，攻拔扶余城。唐軍一時(shí)聲威大振，扶余川四十余城，紛紛望風(fēng)降服。

之后薛仁貴一路凱歌，與李勣大軍會(huì)師于高句麗都城平壤城外，對平壤形成合圍之勢。九月，僧人信誠開門接納唐軍，李勣趁勢進(jìn)攻，一舉攻陷平壤，擒獲泉男建。至此，高句麗滅亡。

此戰(zhàn)，唐朝共獲五部、一百七十六座城、六十九萬七千戶口，將其劃分九個(gè)都督府、四十二州、一百縣，設(shè)安東都護(hù)府統(tǒng)管整個(gè)高句麗舊地。

薛仁貴以功授右威衛(wèi)大將軍兼檢校安東都護(hù)，封平陽郡公，率兵二萬人留守平壤（《舊唐書·薛仁貴傳》作與劉仁軌共同留守。但按《舊唐書·劉仁軌傳》，劉仁軌在唐軍回師后便請求致仕，并無留守安東都護(hù)府的記載。

薛仁貴移至新城，撫養(yǎng)孤兒，贍養(yǎng)老人，治理盜賊，提拔任用高句麗的人才，表彰獎(jiǎng)勵(lì)品德高尚、行為優(yōu)異的百姓。一時(shí)間，高句麗人都非常喜悅，甚至忘卻亡國之痛。

咸亨元年（670年），唐朝為了打擊吐蕃和光復(fù)吐谷渾，出動(dòng)五萬大軍護(hù)送吐谷渾王還青海，以薛仁貴為邏娑道行軍大總管，阿史那道真、郭待封為副總管。

郭待封是名將郭孝恪之子，曾為鄯城鎮(zhèn)守，他不甘心屈居薛仁貴之下，經(jīng)常違抗薛仁貴的節(jié)制。

唐軍抵達(dá)青海湖南面的大非川，將要趕往烏海，薛仁貴對郭待封說：“烏海地勢險(xiǎn)要毒氣又多，我軍進(jìn)必死之地，真是條險(xiǎn)路，但是行軍迅速就會(huì)成功，緩慢就會(huì)失敗。這里大非嶺寬闊平坦，可以設(shè)置兩座營柵，把全部軍需物資藏在營柵里，留下一萬人守衛(wèi)，我軍快速挺進(jìn)，乘敵人沒有準(zhǔn)備去襲擊他，就可消滅了。”

薛仁貴率軍先行，至河口遭逢吐蕃軍。薛仁貴擊破吐蕃，斬獲略盡，收獲其牛羊等萬余頭，回軍至烏海城，以待后援。郭待封傲慢，不聽從薛仁貴之命，領(lǐng)著糧草輜重等緩緩前行。

等郭待封軍進(jìn)至烏海時(shí)，吐蕃二十余萬大軍來救烏海，進(jìn)擊郭待封軍，郭待封軍慘敗，軍糧及輜重都被吐蕃軍擄掠而去。薛仁貴只得退軍，屯駐于大非川。吐蕃派出四十余萬大軍進(jìn)攻唐軍，唐軍不敵，大敗。

薛仁貴無奈，只好與吐蕃大將論欽陵約和，才得以退軍，然而吐谷渾自此淪陷。薛仁貴嘆息說：“今年是庚午年，降婁星當(dāng)值，不應(yīng)該到西方打仗，當(dāng)年魏國的鄧艾因此死在蜀國，我本來就知道必然失敗。”因?yàn)閼?zhàn)敗，薛仁貴被革職除名為平民。

沒過多久，高麗留下的軍隊(duì)叛亂，薛仁貴被起用為雞林道總管。上元（674年—676年）年間，他又因事獲罪，被流放到象州，碰上朝廷大赦才回家。

開耀元年（681年），李治念及薛仁貴舊功，召見薛仁貴，對他說：“以前在萬年宮，沒有你，朕都變成魚了。你還曾經(jīng)替朕消滅過九姓突厥、高句麗，使漠北、遼東俯首稱臣，這都是你的功勞啊，朕怎么會(huì)忘記呢。但是，有人在朕跟前告你，說你在烏海城下故意放跑了敵人，以致于失利，這件事讓朕非常遺憾。現(xiàn)在遼西不安寧，瓜州沙州的路都不能通了，你怎么能安穩(wěn)地睡在家里，不給朕指揮打仗去呢？”

于是，薛仁貴被重新起用，官拜瓜州長史、右領(lǐng)軍衛(wèi)將軍、檢校代州都督。

永淳元年（682年），單于都護(hù)府（治今內(nèi)蒙古和林格爾西北）檢校降戶部落官阿史德元珍投奔于自稱突厥可汗的阿史那骨篤祿。阿史德元珍進(jìn)犯并州（今山西太原）與單于都護(hù)府北境，又入侵云州，薛仁貴奉命征討。

突厥人問：“唐朝的將領(lǐng)是誰？”回答說：“薛仁貴。”突厥人說：“我聽說薛將軍流放到象州已經(jīng)死了，怎能復(fù)生？”薛仁貴脫掉頭盔去見他們，突厥人仔細(xì)一看大驚失色，都下馬排隊(duì)拜揖，漸漸逃走。薛仁貴乘勢追擊，大敗突厥軍，斬殺上萬人，俘虜兩萬余（一作三萬）人，奪取駝馬牛羊三萬余頭，取得云州大捷。

永淳二年（683年），薛仁貴去世，終年七十歲。高宗冊贈(zèng)他為左驍衛(wèi)大將軍、幽州都督。由官府提供車馬，護(hù)送靈柩返回故鄉(xiāng)，另一說埋葬于山東省嘉祥縣。