后經過三年苦戰，終于除掉了以李賁為首的地方分離勢力，收復了交、愛、德、利、明等數州（約今北越全境）。

梁太清二年八月東魏降將侯景舉兵反梁，次年三月，攻破宮城，梁武帝病餓而亡，太子蕭綱被侯景扶為皇帝。由于鎮守廣州的梁宗室曲江侯蕭勃無意討伐，陳霸先只好遣使往江陵，投到梁武帝（今江西南昌）出發，在建康與侯景展開了大決戰，終于徹底摧毀了侯景暴亂勢力，侯景被殺。

經王僧辯、陳霸先等各路將士勸進，蕭繹在江陵稱帝。陳霸先奉命鎮守在京口（今江蘇鎮江）。

梁承圣四年九月，陳霸先襲殺死王僧辯，廢黜蕭淵明，擁立蕭方智為帝，改元紹泰，是為梁敬帝。陳霸先任尚書令、都督中外諸軍事、車騎將軍，領揚、南徐二州刺史，掌握實權。

王僧辯被殺后，其余部起兵反陳霸先。譙（今安徽和縣）、秦（今江蘇六合）二州刺史徐嗣徽以州降北齊，乘陳霸先東討義興之機，秘與豫州刺史任約，以精兵5000襲建康（今江蘇南京），占據石頭城。

陳霸先說降韋載還救建康，遣周文育攻杜龕，以救長城。又命裴忌助黃他攻吳郡（今江蘇蘇州），王僧智棄城逃吳興。十一月，北齊遣兵5000渡江占據姑孰（今安徽當涂），以援徐嗣徽、任約。

陳霸先于冶城（今江蘇南京朝天宮一帶）立柵以阻絕援軍。北齊又命安州刺史翟子崇、楚州刺史劉士榮、淮州刺史柳達摩領兵萬人于胡墅（今江蘇南京長江北岸）渡江，向石頭城送米3萬石，馬干匹。

陳霸先得知，卷甲還建康，命侯安都夜襲胡墅，燒北齊船只千余艘，斷其糧運，并在大航（今南京鎮淮橋東）修繕侯景故壘，派兵據守。北齊軍亦于石頭城南秦淮河南岸筑兩柵，與梁軍相拒。徐嗣徽等攻冶城柵，陳霸先親率鐵騎精甲出明門襲擊。徐嗣徽軍大敗，遂以柳達摩留守石頭，自往采石迎接北齊援軍。

十二月，侯安都敗徐嗣徽，俘數百人，陳霸先攻克北齊軍石頭，水南二柵，大敗北齊兵。徐嗣徽、任約等領北齊水步軍萬余人準備進入石頭城，陳霸先派兵據江寧阻擊，北齊軍不敢進，駐屯浦口（今江蘇南京北）。

陳霸先派侯安都率水軍襲擊，大破北齊軍，徐嗣徽、任約等單舸逃走。陳霸先圍攻石頭城，斷其汲水道路，城中無水，北齊將柳達摩遣使向陳霸先求和，陳霸先遂與齊結盟，簽訂和約。徐嗣徽、任約隨柳達摩奔北齊。

陳霸先隨即遣將攻占姑孰。次年正月，遣陳蒨、周文育攻克吳興（今屬浙江），杜龕敗死。王僧智等奔齊。二月，攻克會稽（今浙江紹興），斬揚州刺史張彪。

太平二年二月，梁曲江侯蕭勃在廣州反陳霸先，舉兵北伐。過五嶺至南康（今屬江西），以郢州刺史歐陽頠及其部將傅泰、蕭孜（蕭勃侄子）為前軍，至豫章，分屯要點：歐陽頠屯苦竹灘（今江西豐城西南），傅泰據蹠口城（今江西南昌南）。

南江州刺史余孝頃在新吳（今江西奉新西）舉兵響應蕭勃，以其弟余孝勱守郡城，自率軍出豫章據守石頭，與蕭孜會合。陳霸先派平西將軍周文育率軍進擊。周文育至豫章后，即以軍主焦譙僧度襲擊余孝頃，盡奪其上牢所泊船只，于豫章立柵固守。

周文育軍糧盡，諸將欲退，文育不許，遣使送出臨川（今江西南城）內史周迪，周迪允送糧食。于是周文育以舊船運老弱，順流而下，燒豫章柵欄佯退。余孝頃見之，不設防備。周文育軍由小路日夜兼程，占據芊韶，據中筑城，切斷敵軍聯系并派嚴威將軍周鐵虎等襲俘歐陽頠。

又派其將丁法攻俘傅泰。蕭孜、余孝頃軍聞訊退走。三月，蕭勃在南康得知歐陽頠等兵敗，軍中驚慌，其部將陳法武、譚世遠于始興（今廣東廣州韶關北）斬殺蕭勃，持其首級降梁。四月，蕭孜、余孝頃仍據石頭抵抗。

陳霸先遣平南將軍侯安都協助周文育攻之，蕭孜出降，余孝頃逃新吳。陳霸先以歐陽頠為衡州刺史，并派其征討嶺南，歐陽頠子歐陽紇克始興，頠至嶺南，諸郡皆降，遂克廣州。五月，余孝頃亦降。

陳霸先立蕭方智為帝后，王琳不服，于太平二年五月，大治船艦，將攻陳霸先。六月，陳霸先命平西將軍周文育、平南將軍侯安都等領水軍2萬會師于武昌（今屬湖北武漢）征討王琳。王琳向北齊求援，請立梁永嘉王蕭莊返江南，即帝位，改元天啟。

蕭莊以王琳為梁侍中丞相、錄尚書事。六月，陳霸先再遣侯填、徐度率水軍攻王琳，又另派謝哲前往游說。八月，王琳同意退軍湘州（今湖南長沙），陳霸先召眾軍還駐大雷（今安徽望江）。

蕭方智在位期間“征伐有所自出，政刑不由于己”，受陳霸先控制。梁太平二年十月，梁敬帝蕭方智禪位于陳霸先，如釋重負，南梁滅亡。

陳霸先稱帝，改元永定，國號陳，是為陳武帝。史稱南朝陳。

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