1430年（宣德五年），寧遠城（今遼寧興城）筑成當(dāng)年，原籍安徽的軍官祖慶率全家老小遷居至此，世代繁衍，世襲明朝寧遠衛(wèi)軍職并不斷提升，成為寧遠望族。

祖大壽的父親祖承訓(xùn)，號雙泉，是明朝萬歷年間鎮(zhèn)守寧遠的援剿總兵官祖仁的次子。隨遼東（今遼寧東部和南部及吉林省的東南部地區(qū)）總兵官、寧遠伯李成梁東征西伐，因抵御蒙古騎兵作戰(zhàn)有功，不斷得到提拔，出任遼東副總兵。

祖大壽于1620年（泰昌元年）為官，授職靖東營游擊，曾被經(jīng)略熊廷弼上奏表彰。1621年（天啟元年）為廣寧（遼寧北鎮(zhèn)）巡撫王化貞部屬，任職中軍游擊。

1622年（天啟二年），后金與明朝發(fā)生了廣寧之戰(zhàn)，明軍戰(zhàn)敗，后金努爾哈赤占領(lǐng)了廣寧，祖大壽帶領(lǐng)部隊避到覺華島。大學(xué)士孫承宗督師，以大壽輔佐參將金冠守覺華島。

1623年（天啟三年），孫承宗和袁崇煥修筑寧遠城墻，祖大壽負(fù)責(zé)寧遠城工程，將城墻加高增厚，加強防守功能。

1626年（天啟六年）正月，努爾哈赤攻寧遠，被守城的祖大壽的將士用大炮炸傷，大敗而退的努爾哈赤不久后傷重不治，皇太極繼位。大敗后金軍之后，祖大壽以軍功升副總兵。

1627年（天啟七年）農(nóng)歷五月，后金皇太極率軍再攻寧遠。袁崇煥令祖大壽帶領(lǐng)精兵四千人繞到敵后，總兵滿桂、尤世威等率軍至敵前形成犄角之勢，和清兵激戰(zhàn)于寧遠城下。同年農(nóng)歷六月，清軍敗走，是為著名的“寧錦大捷”。

1628年（崇禎元年），明朝任用袁崇煥督師遼東。同年農(nóng)歷六月，祖大壽升為遼東前鋒總兵，掛征遼前鋒將軍印，駐守錦州。

后金皇太極曾經(jīng)給祖大壽寫信，商議派遣使者吊唁明熹宗之喪，并且恭賀新君崇禎登基，祖大壽回信拒絕了皇太極的要求。

隨著祖大壽地位的迅速上升，祖氏滿門都獲封官職。祖大壽的兄弟祖大樂、祖大成、祖大弼，子侄祖澤遠、祖澤沛、祖澤盛、祖澤法、祖澤潤、祖可法等，都是上自總兵、下至副將、參將、游擊的各級軍官，分駐寧遠、大凌河（今遼寧凌海市）、錦州諸城。為表彰祖氏世代鎮(zhèn)遼的功勛，明朝崇禎皇帝即位后，特命于寧遠城內(nèi)敕建祖氏四世鎮(zhèn)遼的功德牌坊。

皇太極打錦州、寧遠不下，便改變了戰(zhàn)略，于1629年（崇禎二年）農(nóng)歷十月率十萬大軍從蒙古方向攻入長城，一直打到北京城下。當(dāng)時，明朝軍隊主力都在山海關(guān)外布守，袁崇煥急率祖大壽馳援北京城，并在廣渠門外與莽古爾泰等率領(lǐng)的后金軍展開戰(zhàn)斗。

皇太極在德勝門之戰(zhàn)后撤軍而走，清人銷毀明朝的大量原始記載，為神化自己編造謠言說臨走時布下所謂反間計。崇禎皇帝將袁崇煥下獄問罪，祖大壽既寒心又憤怒，率部東走，崇禎皇帝無奈之下讓袁崇煥寫信招回祖大壽，孫承宗也遣使撫慰，請祖大壽立功贖袁崇煥之罪，祖大壽便又回到了關(guān)內(nèi)。

1630年（崇禎三年）春，后金軍攻克明朝永平等四城，皇太極聽說祖大壽的族人居住在永平三十里村，就命令軍隊去抓人，得到祖大壽一個侄子及其親戚家屬。皇太極給祖大壽侄子一所住宅，并派兵監(jiān)視。

不久，崇禎皇帝命令祖大壽與山西總兵馬世龍、山東總兵楊紹基會師，率領(lǐng)副將祖大樂、祖可法、張弘謨、劉天祿、曹恭誠等進攻灤州，攻取灤州之后，進逼永平，貝勒阿敏等丟棄四處城池領(lǐng)兵返回后金。于是，祖大壽又回到錦州前線防守。但祖大壽從不只身離開軍營，生怕叫東廠的特務(wù)抓了去。

1631年（崇禎四年）農(nóng)歷七月，祖大壽奉命于大凌河筑城保衛(wèi)錦州，在他修了不到半個月，城墻雉堞還沒修完時，皇太極大軍便兵臨城下，將大凌河城包圍。祖大壽只好關(guān)閉城門，倉促應(yīng)戰(zhàn)。

城中糧草僅夠幾天之用，圍了不幾天城中就斷糧了。城中將士無不驚恐萬狀，祖大壽作過幾次試探性的突圍，都被金兵殺了回去。無奈之下，只好坐困愁城，盼著援兵。

皇太極在圍困大凌河城十天后，便開始了對祖大壽的勸降工作。但祖大壽不為所動，對皇太極根本不予理采。

皇太極為了進一步消耗城中的有生力量，搞了一次假增援，祖大壽盼望援軍心切，急忙率軍出城相迎，欲前后夾攻，實現(xiàn)突圍，結(jié)果上了大當(dāng)，被殺得大敗，損失十分慘重，祖大壽再也不敢出城應(yīng)戰(zhàn)。

皇太極于1631年（崇禎四年）農(nóng)歷十月七日和十月九日這兩天先后致書祖大壽、何可綱、副將張存仁，勸其速降。但仍遭到祖大壽的拒絕。

于是皇太極又親自寫信給祖大壽，他解釋說：“過去殺遼民確有其事，我深為懊悔，我們早就不那樣做了。至于永平屠城那是二貝勒阿敏所為，他因此也受到了嚴(yán)懲，希望你不要存此偏見。但祖大壽等還是不信。

明軍幾路救兵四次援救，都被后金軍擊敗。祖大壽的多次突圍也沒有成功。大凌河城被圍了三個月，城內(nèi)的糧食吃完了就殺馬吃，馬吃沒了，就殺人相食。大凌河城百姓被充作軍糧殺盡。

1631年（崇禎四年）農(nóng)歷十月初七，皇太極再次致書祖大壽，又派降將姜新赴城中面談。祖大壽派出一位叫韓棟的將領(lǐng)到金營中談判。農(nóng)歷十月二十五日，祖大壽最后下了決心，他邀后金將領(lǐng)石廷柱進城商議降金事宜，當(dāng)晚祖可法、祖澤潤、劉天祿、張存仁等四人隨石廷柱一同到了金兵大營，皇太極親自迎接，四人跪倒便拜。皇太極急忙上前一步攙扶，以女真人最高貴的禮節(jié)抱腰禮相見。然后設(shè)盛宴款待，四人被請至座中。

1631年（崇禎四年）農(nóng)歷十月二十八日，祖大壽殺死寧死不降的何可綱，大開城門，率眾將來到金營。皇太極與代善、莽古爾泰及眾貝勒眾大臣，一齊隆重迎接祖大壽一行。后雙方登壇發(fā)誓祭天，盟誓祭天畢，皇太極攜祖大壽手進入大帳，為祖大壽設(shè)宴慶賀。

投降后的祖大壽向皇太極建言：自己妻子兒女均在錦州城里，趁錦州不知自己已經(jīng)投降，愿帶一支兵馬去錦州，在城里當(dāng)內(nèi)應(yīng)，奪取錦州城。皇太極同意放祖大壽去錦州城。

祖大壽一回到錦州城就組織防御，抗擊清軍。遼東巡撫丘禾嘉向朝廷參奏祖大壽率隊獻城投降，崇禎皇帝不僅沒有降罪，反而提升祖大壽為左都督，領(lǐng)錦州。

崇禎皇帝三次下詔，命祖大壽進京覲見，祖大壽都借故推辭，始終堅守在錦州城里。

后金方面，皇太極三番五次派密使前來，提醒祖大壽不要忘記以前的約定，即刻動手奪下錦州城。祖大壽以各種理由搪塞，并且多次與清兵激戰(zhàn)。皇太極對留在后金軍營中的祖大壽之子祖可法等人，一直以禮相待，并且頻繁給祖大壽寫信。

1638年（明崇禎十一年，清崇德三年）農(nóng)歷十月，皇太極親自率領(lǐng)部隊進攻明朝，率領(lǐng)鄭親王濟爾哈朗、豫親王多鐸出寧遠、錦州大道；睿親王多爾袞為左翼，自青山關(guān)入；貝勒岳讬為右翼，自墻子嶺入。

祖大壽在中后所（今遼寧綏中縣城）屯兵，領(lǐng)兵偷襲多鐸，多鐸戰(zhàn)敗。第二天，多鐸與濟爾哈朗合兵出戰(zhàn)，祖大壽收兵回中后所。不久，皇太極親自來到中后所，派使者給祖大壽帶話：“自大凌河一別后已過數(shù)年。我不畏艱苦而來，就是希望與將軍見上一面。至于將軍是歸降我大清還是仍留在大明，絕不勉強，將軍自己決定去留。上次是我釋放了將軍，如借會見之名誘捕將軍，我還憑什么取信天下之人呢？這些年將軍雖然屢次率隊與我軍發(fā)生沖突，但我知道你是在執(zhí)行命令，盡自己的職責(zé)，我不會放在心上的，請將軍不要懷疑。”

第二天，皇太極又命令釋放抓獲的明軍俘虜，并讓他帶信給祖大壽。信上說：“我在大凌河釋放了你，我的大臣都說我看不清人。現(xiàn)在，將軍應(yīng)該出城與我相見，證明我沒有看錯你。如果將軍不放心，我們各帶一兩名親信隨從，在兩營的中間處會晤。我這么做，只是為了自我解嘲罷了，同時也讓將軍的子侄和大凌河的將帥都知道將軍是履行諾言的人。”祖大壽卻始終沒有露面。

1639年（明崇禎十二年，清崇德四年）農(nóng)歷二月，皇太極再次進攻明朝，以武英郡王阿濟格為前鋒，親自督軍包圍松山。明朝崇禎帝下召命令祖大壽前去支援松山，祖大壽剛剛行軍，清軍就到了，于是祖大壽去寧遠駐守。

皇太極派遣使者去錦州告訴祖大壽的妻子，叫她以利害誘導(dǎo)祖大壽投降。祖大壽選蒙古、漢族兵各三百，命令祖克勇及副將楊震、徐昌永等取道邊外進取錦州，到烏欣河口；清軍將領(lǐng)阿爾薩蘭以滿、蒙兵一百六十人與明軍交戰(zhàn)，清軍勝，斬明軍八十四人，得馬一百五十匹。

皇太極下令停止進攻松山，后金軍返回盛京（今遼寧沈陽）。于是祖大壽又進入錦州駐守。

1640年（明崇禎十三年，清崇德五年）農(nóng)歷五月，皇太極到義州視察，蒙古蘇班岱等請求歸降，皇太極命濟爾哈朗等率軍一千五百人前去迎接。祖大壽得知清軍人少，命令游擊戴明與松山總兵吳三桂、杏山總兵劉周智合兵七千人出擊，卻被濟爾哈朗打敗。

于是皇太極命多爾袞、濟爾哈朗等帶兵輪番攻錦州。1641年（明崇禎十四年，清崇德六年）農(nóng)歷三月，皇太極再次發(fā)兵圍攻錦州。明薊遼總督洪承疇率吳三桂等八總兵領(lǐng)兵十三萬來援，駐扎在松山。皇太極親率軍隊切斷明軍糧道，明軍大亂。清軍趁勢掩殺，總督洪承疇等被圍于松山。

1642年（明崇禎十五年，清崇德七年）農(nóng)歷二月，松山城破，洪承疇被俘之后解送盛京（今遼寧沈陽），洪承疇投降清朝。

1642年（明崇禎十五年，清崇德七年）農(nóng)歷三月初，被圍困了整整一年的錦州糧絕援盡，城中殺人相食的慘狀再度重演。于是祖大壽在三月初八親率部眾開城出降。

捷報傳到盛京，皇太極大喜過望，命人立刻將祖大壽送到盛京。當(dāng)祖大壽跪倒在崇政殿時，皇太極走下寶座，親自將他扶起，好言撫慰：“你上次背叛我是為了你的主子，為了你的妻子兒女和宗族。我曾經(jīng)對大臣們說過，祖大壽一定不能死，如果以后再次投降，我也決不會殺他。事情過去就過去了，只要以后能夠盡心盡力地侍奉我就可以了。”

祖大壽被授予漢軍正黃旗總兵的職位。塔山、杏山也相繼落入清軍之手。山海關(guān)外，僅存寧遠一座孤城。祖大壽的外甥吳三桂既是明軍事重鎮(zhèn)寧遠總兵，又是遼東提督，統(tǒng)率關(guān)外明軍。皇太極讓祖大壽寫信招降吳三桂，吳三桂回信拒絕。

1644年（清順治元年）農(nóng)歷九月，愛新覺羅·福臨在輔政大臣濟爾哈朗的護送下，從盛京（今遼寧沈陽）抵達北京，祖大壽跟隨入關(guān)。

1656年（順治十三年），祖大壽在病死于北京祖家街的府宅。